这个世界上**钱的**品类是什么？是新晋药王K药所代表的PD-1**，还是一针上百万元的CAR-T疗法？
其实都不是。这两个**品类虽然含金量很高，但患者基数却较为有限，真正赚钱的****是患者基数足够大的，如一款兼具降糖和减肥功效的GLP-1**就撑起了诺和诺德5000亿美元的市值。由此可见，一款**的慢性病**，就是一台永动的印钞机。
遵循这一逻辑，同样拥有大量患者群的降脂药无疑拥有着极大潜力。在人口老龄化的趋势下，高血脂已然成为与高血糖、肥胖同等量级的**市场。与GLP-1带来的糖尿病迭代类似，降脂药赛道实则也正迎来由PCSK9抑制剂带来的变革。
当人类脂肪摄入过多，就易引发高脂血症，亦称为高血脂。它是一种体内脂代谢紊乱引起代谢性疾病，通常表现为血浆中甘油三酯与总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇**。
由于高血脂一般并没有太多不适症状，因此很多患者都轻视了这种疾病。实际上，长期高血脂会诱发动脉粥样硬化、冠心病、**、肝病等一系列疾病。据世界卫生组织的数据，每年约有1700万人死于这种慢性疾病，占全球总死亡人数的约30%。
降血脂**研发，最早可以追溯至100多年前。目前主流的降血脂**有他汀类（阿托伐他汀、匹伐他汀等）、贝特类（非诺贝特、吉非贝齐等）、胆酸螯合剂（考来替泊、盐酸考来维仑等）、烟酸类（烟酸缓释片）、胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）等。
纵观整个降脂药赛道，我国降脂药市场天花板随着时间而持续抬升。2017-2022年，我国降脂药市场规模从274.4亿元上升至470亿元，年复合增长率11.36%，2023年市场规模已经超过500亿元。
图：**降脂药行业市场规模预测及增速 ，来源：共研网
所有的降脂**中，他汀类**是最主流**，占我国降脂药总规模的90%以上。通过选择性抑制胆固醇的合成限速酶HMG-CoA（羟甲戊二酰辅酶A）还原酶，上调细胞表面LDL(低密度脂蛋白)受体，加速血清LDL分解代谢，抑制VLDL（极低密度脂蛋白）合成，可以显著**血清中的血脂四项。
自1976年“他汀之父”远藤章发现他汀类**以来，这一大类**已经经历了三次技术迭代。目前常用的他汀类**主要为第三代他汀类**：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，以及匹伐他汀等。
图：传统降脂药一览，来源：中金公司
凭借降脂效果以及在**安全性方面的显著优势，第三代他汀类**在降脂药市场中具有无可撼动的地位。辉瑞的立普妥（阿托伐他汀）作为第三代他汀类**的典型代表，在2011年专利到期前曾连续8年销售额超过百亿美元，是修美乐和K药之前的“药王”。
聚焦**市场，2022年我国总体医疗机构他汀类**销售额达112.3亿元，其中第三代他汀合计占总体他汀类市场的84.9%（阿托伐他汀以占比56.2%、瑞舒伐他汀23.5%、匹伐他汀5.2%）。
不过，随着专利保护过期，他汀类**成为**企业仿制药申报和一致性评价的热点，也是集采的重要品种。在前3批集采中，就有4个品种被纳入，中标产品价格大幅降价的同时高血脂**市场格局正在被重塑。
一个属于他汀类**的时代正在逝去。
虽然他汀类**在降脂药领域拥有稳固的霸主地位，但其使用时也存在一些局限性，如在**动脉粥样硬化中单用他汀**LDL-C达标率不高、加倍剂量降脂疗效有限、不耐受、需要每日服用容易导致漏服等。
这些不足导致，患者迫切需要一款更安全、**的降脂**来解决他汀类**存在的问题。基于这一预期，新型降脂药PCSK9抑制剂在2015年7月横空出世，为患者提供了全新的**模式。
PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）会与LDL-R（低密度脂蛋白受体）结合，加速LDL-R的降解。由于LDL缺少受体，因此其携带的低密度胆固醇无法被肝脏**，这也就自然导致了人类血脂的身高。
与他汀类**抑制胆固醇的合成不同，PCSK9抑制剂通过与血液中PCSK9结合，阻碍其结合细胞表面LDL-R，从而导致细胞表面的LDL-R数量增加，使血液中的LDL-C减少。
相关临床数据显示，与他汀类**相比，PCSK9抑制剂能够**LDL-C水平50%以上，并**心血管疾病风险；除注射部位反应外，PCSK9抑制剂的安全性与安慰剂组相当，不会引起肌肉毒性、肝酶升高、神经认知事件、新发糖尿病的风险，重大副作用罕见。
PCSK9抑制剂的出现，不仅为患者提供了更多降脂**方案，也让高血脂这个逐渐萎缩的赛道重新有了新的增长点。
截止目前，全球共有四款PCSK9抑制剂获批上市，分别是安进的依洛尤单抗（Repatha）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（Praluent）、诺华的英克司兰（Leqvio）、信达生物的托莱西单抗。
图：全球PCSK9**一览，来源：锦缎研究院
Repatha与Praluent均是2015年获批的产品，但两者营收增速却并不相同。在安进的助力下，Repatha早在2021年就突破10亿美元大关，成为药王级产品，2023年营收更是飙升至16.35亿美元。而Praluent虽然营收也在增长，但却在2018年开始出现放缓，至2023年也不过**6.4亿美元的营收。
除两款2015年获批的PCSK9单抗**外，诺华的小核酸**Leqvio于2020年12月获批上市。凭借较长的药效，让其销量急剧上升，2023年Leqvio全年销售额3.55亿美元，同比增长2.17倍，有望在今年实现销售端的进一步放量。
聚焦**市场，Repatha和Praluent分别于2018年及2019年获批，并在2021年纳入医保；诺华的Leqvio也在去年8月获批上市。就在Leqvio上市同月，信达生物的托莱西单抗也获批上市，成为**国产PCSK9抑制剂，也是全球第三个PCSK9单抗**。
托莱西单抗的上市，标志着**PCSK9抑制剂开始进入自主创新时代。
安进Repatha商业化得到验证，PCSK9已然成为他汀类**之后最为有效的降脂靶点。
在巨大的潜在市场诱惑下，**外企业争相布局PCSK9抑制剂新药，PCSK9也成为降脂药赛道竞争最为激烈的靶点。
目前除已上市的4款PCSK9抑制剂外，另有至少23款PCSK9**处于临床实验阶段，其中康方的伊努西单抗、君实的昂戈瑞西单抗、恒瑞的瑞卡西单抗都处于申报上市的阶段。
昂戈瑞西单抗（君实生物）
君实生物是****进入临床的PCSK9**，早在2016年8月就获得IND许可。但较为可惜的是，它还是在临床之中慢了信达生物一步。2023年4月，昂戈瑞西单抗正式提交NDA，并于4月初提交了两项新适应症NDA。它是目前适应症布局最广的国产PCSK9**，也极有可能成为第二款上市的国产PCSK9**。
伊努西单抗（康方生物）
伊努西单抗是康方生物与东瑞制药合资公司康融东方开发的创新PCSK9单克隆抗体，用于**原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症。它于2017年5月获批IND，并于2023年6月提交NDA。
瑞卡西单抗（恒瑞医药）
瑞卡西单抗同样是一款抗PCSK9的人源化单克隆抗体，用于**高胆固醇血症患者。临床研究结果显示，瑞卡西单抗联合他汀类**可显著**高胆固醇血症患者“坏胆固醇”水平，给药间隔时间长达12周。虽然瑞卡西单抗在2018年3月才进入临床研究，但其却凭借恒瑞医药超凡的临床执行力，与康方生物同月提交NDA。
目前，这三款PCSK9单抗均进入NDA环节，极有可能在今年获批。再加上信达生物的托莱西单抗和两款进口产品，**PCSK9单抗极有可能进入商业化爆发元年。
不过，PCSK9单抗**本身也存在**的局限性。首先，注射剂型的PCSK9单抗不如口服的他汀类**使用方便，Repatha和Praluent需要每月注射1-2次，患者依从性较低；其次目前PCSK9单抗**每年**成本是他汀类**是数倍，**程度上限制了其临床使用。
因此，开发长效**以及更便捷的口服**是各大药企下阶段需要攻克的**。
小核酸**的高特异性、**性以及长效性对慢病管理有着得天独厚的优势。除了诺华的Leqvio，**的瑞博生物、大睿生物、靖因生物、圣因生物、安龙生物等也已进行了布局，其中瑞博生物的RBD7022、圣因生物的SGB-3403、大睿生物的RN-0191已进入临床I期。
图：**PCSK9小核酸**研发管线，来源：医药魔方
此外，阿斯利康的AZD8233靶向PCSK9的反义寡核苷酸（ASO）同样属于小核酸**，在2b期临床试验中，该药将高胆固醇血症患者的LDL-C水平**73%。同时，针对该药的口服剂型也在研究中。
在口服PCSK9抑制剂方面，多肽及小分子化药更有优势。
默沙东的MK-0616是一种大环多肽化合物，具有同时扰乱低密度脂蛋白受体和PCSK9蛋白结合的能力。2023年7月，该药进入III期临床研究。
**西威埃医药研发的CVI-LM001是世界上**进入临床Ⅱ期研究阶段的口服小分子PCSK9合成抑制剂。已完成的四个I期临床试验结果显示，该药有优异的安全性、耐受性和良好的药代动力学特征。
长效和口服PCSK9抑制剂的出现补齐了PCSK9单抗**的短板，这也是这个庞大的潜力赛道未来进一步迭代的空间。随着**布局PCSK9**企业的增多，高血脂**格局或将迎来**颠覆，而当下的2024年则有可能是一切的源点。
本文来源：医曜，原文标题：《降脂药赛道大变局：他汀**时代正在逝去》
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